Jake Sully et Neytiri sont devenus parents. L'intrigue se déroule une dizaine d'années après les événements racontés dans le long-métrage originel. Leur vie idyllique, proche de la nature, est menacée lorsque la « Resources Development Administration », dangereuse organisation non-gouvernementale, est de retour sur Pandora. Contraints de quitter leur habitat naturel, Jake et sa famille se rendent sur les récifs, où ils pensent trouver asile. Mais ils tombent sur un clan, les Metkayina, aux mœurs différentes des leurs...

Après avoir frappé à trois reprises à Woodsboro, après avoir terrorisé le campus de Windsor et les studios d’Hollywood, Ghostface a décidé de sévir dans Big Apple, mais dans une ville aussi grande que New York personne ne vous entendra crier…

Scott Lang et Hope Van Dyne font équipe avec les parents de Hope et la fille de Scott pour explorer le monde quantique, interagir avec d'étranges nouvelles créatures et se lancer dans une aventure qui les poussera au-delà des limites de ce qu'ils croyaient possible.